Designing Cyclic Peptides via Harmonic SDE with Atom-Bond Modeling¶

会议: ICML2025
arXiv: 2505.21452
代码: 待确认
领域: 分子设计
关键词: 环肽设计, 谐波SDE, 全原子建模, 化学键建模, 扩散模型, 药物发现

一句话总结¶

提出 CpSDE 框架，通过谐波 SDE 生成模型 (AtomSDE) 和残基类型预测器 (ResRouter) 的交替采样，首次实现基于 3D 受体结构的全类型环肽设计，在稳定性和亲和力上超越现有线性肽设计方法。

研究背景与动机¶

线性肽的局限：传统线性肽药物半衰期短、稳定性差、易被水解酶降解，限制了其治疗潜力
环肽的优势：环肽通过残基首尾或侧链间形成闭环，增强酶解稳定性并以更稳定构象高亲和力结合蛋白表面
环肽类型多样：根据成环原子分为四类——头尾环化 (head-to-tail)、侧链-尾 (side-to-tail)、头-侧链 (head-to-side)、侧链-侧链 (side-to-side)
现有方法局限：已有方法仅支持单一环肽类型（如二硫键环肽或头尾环肽），无法统一处理不同环化约束；蛋白-环肽复合物的 3D 结构数据极度匮乏
核心挑战：需在数据稀缺条件下，同时解决环化几何约束、非标准氨基酸建模以及序列-结构联合生成问题

方法详解¶

整体框架¶

CpSDE 由两个核心模型和一个采样算法组成：

AtomSDE：基于谐波 SDE 的生成式结构预测模型，学习配体原子坐标的条件分布
ResRouter：残基类型预测器，基于去噪后的结构预测氨基酸类型
Routed Sampling：交替调用上述两个模型，迭代更新序列和结构

AtomSDE——谐波 SDE 结构生成¶

选用 Variance Preserving (VP) SDE（而非 VE SDE，后者会使含噪配体远离受体丢失有效交互）。引入与化学图相关的谐波 SDE：

\[ \mathrm{d}\mathbf{x}^L = -\frac{1}{2}\beta(t)\tilde{\mathbf{x}}^L \mathrm{d}t + \sqrt{\beta(t)} \mathbf{\Lambda}^{1/2} \mathbf{P}^\top \mathrm{d}\mathbf{w} \]

其中 \(\mathbf{H} = \mathbf{L} + \sigma_P^{-2}\mathbf{I}\) 为结合化学图拉普拉斯矩阵 \(\mathbf{L}\) 与受体相关标量的正定矩阵，\(\mathbf{H} = \mathbf{P}\mathbf{\Lambda}\mathbf{P}^\top\) 为特征分解。该各向异性扰动过程利用化学图连接信息，使成键原子初始位置靠近并以相关噪声扰动。

扰动核具有解析形式：

\[ p_{0t}(\mathbf{x}^L | \mathbf{x}_0^L) = \mathcal{N}\left(\mathbf{x}_t^L;\; \mathbf{x}_0^L e^{-\frac{1}{2}\int_0^t \beta(s)\mathrm{d}s},\; \mathbf{H} - \mathbf{H}e^{-\int_0^t \beta(s)\mathrm{d}s}\right) \]

训练损失——简单重构损失（近似等价于 score matching）：

\[ \mathcal{L}_{\text{AtomSDE}} = \mathbb{E}_{t, p_0(\mathbf{x}_0^L), p_{0t}(\mathbf{x}_t^L|\mathbf{x}_0^L)} \left[\| \mathbf{D}_\theta(\mathbf{x}_t^L, t) - \mathbf{x}_0^L \|^2 \right] \]

模型基于 SE(3)-等变神经网络，同时编码蛋白-配体 KNN 图和配体化学图。

ResRouter——残基类型预测¶

解决序列-结构"鸡与蛋"问题：给定含噪结构预测残基类型。输入时移除标准氨基酸侧链（防止模型走捷径），聚合骨架原子 (N-Cα-C-O) 隐状态后用 MLP 预测氨基酸类型：

\[ \mathcal{L}_{\text{ResRouter}} = \sum_{i}^{N} -\log p_\phi(a_i | \mathbf{D}_\theta(\mathbf{x}_t^L, t), \mathcal{G}_C, \mathcal{T}, t) \]

AtomSDE 预训练后固定参数，再训练 ResRouter。

Routed Sampling 采样策略¶

原子分为两类：环化约束原子（骨架原子+环化相关原子，化学图已知）和自由残基原子（非环化标准残基侧链，化学图未知）
自由残基部分维护 Atom73 状态（"叠加态"），所有可能氨基酸共享骨架和 Cβ、各自拥有独立侧链原子
每步 reverse SDE：AtomSDE 去噪坐标 → ResRouter 预测残基类型 → 根据预测类型折叠到具体原子状态 → 更新化学图 → 下一步
对齐所有原子到相同噪声水平，避免因侧链原子间歇采样导致更新不足

实验关键数据¶

数据集¶

小分子数据集：来自 PDBBind，14,348 个蛋白-配体复合物
肽数据集：来自 RCSB PDB / Propedia / PepBDB，20,033 个复合物（配体 < 30 残基）
按受体序列同源性 0.3 聚类划分训练/验证集

主实验结果¶

方法	共设计	肽类型	稳定性 Avg↓	稳定性 Med↓	亲和力 Avg↓	亲和力 Med↓	多样性↑
Reference	N/A	线性	-672.53	-634.71	-85.03	-78.70	N/A
RFDiffusion	✗	线性	-633.51	-607.82	-70.30	-61.35	0.55
ProteinGenerator	✓	线性	-576.39	-554.70	-46.98	-40.39	0.58
PepFlow	✓	线性	-576.16	-498.31	-47.88	-42.40	0.70
PepGLAD	✓	线性	-359.44	-310.33	-45.06	-38.56	0.79
CpSDE (Mix)	✓	混合环肽	-580.67	-527.80	-55.71	-48.42	0.79

在所有共设计方法中，CpSDE 在稳定性和亲和力上均最优，多样性也最高
Head-to-tail 和 head-to-side 环肽优于其他类型，可能因训练数据中 C-N 键多于 S-S/C-S 键
RFDiffusion 能量最优但多样性低（倾向生成 α-螺旋）

案例研究——分子动力学验证¶

SMYD2 抑制剂（head-to-tail 环化）：

生成 8 个环肽，H2T-6 Rosetta 亲和力最优 (-33.9 kcal/mol)
100 ns MD 模拟：H2T-6 RMSD = 3.05 Å（PepFlow 线性肽 4.59 Å）
MM-PBSA 结合自由能：H2T-6 = -24.02 kcal/mol，真实线性肽 -19.00，PepFlow -7.26

SET8 抑制剂（side-to-side 环化）：

S2S-4 RMSD = 2.54 Å（真实 4.06 Å，PepFlow 5.23 Å）
结合自由能：S2S-4 = -12.48 kcal/mol，真实 -6.39，PepFlow -9.26

亮点与洞察¶

首个全类型环肽生成框架：统一处理四种环化类型，无需针对特定类型修改模型
全原子+化学键建模：避免残基级表征的局限，天然支持非标准氨基酸和环化键约束
谐波 SDE 巧妙利用化学图：各向异性噪声扰动保持成键原子空间相关性，采样质量更高
数据效率高：小分子+线性肽数据联合训练 AtomSDE，极大缓解环肽 3D 数据稀缺问题
MD 验证充分：两个实际药物靶点的案例研究中，设计的环肽在稳定性和亲和力上均超越真实线性肽

局限与展望¶

当前仅用 Rosetta 能量和短时 MD 模拟评估，缺乏湿实验验证
训练数据中某些环化类型（如 S-S、C-S 键）样本少，对应环肽设计效果相对较弱
不支持含完全非天然构件（如 D-氨基酸、β-氨基酸）的环化设计
Atom73 表征引入的"叠加态"增加内存和计算开销
未与 AlphaFold3 等最新结构预测方法对比

评分¶

新颖性: ⭐⭐⭐⭐⭐ — 首个统一全类型环肽生成框架，谐波 SDE + Routed Sampling 思路新颖
实验充分度: ⭐⭐⭐⭐ — 与多个基准对比，并有 MD 案例验证；但缺乏湿实验
写作质量: ⭐⭐⭐⭐ — 结构清晰，环肽分类图示直观，公式推导完整
价值: ⭐⭐⭐⭐⭐ — 对肽类药物发现具有显著推动作用